Səfəvilər dövründə Osmanlı torpaqlarının sərhədi Sivasa qədər idi. 1501-ci ildə Təbrizdə hökmranlığını elan edən Şah İsmayıl Səfəvi Osmanlıların ən ciddi rəqibi olmağa başlamışdı. Səfəvi dövründə ordu və sarayın rəsmi dili türk dili olmuş, ozanlar, şairlər, rəssamlar, miniatürçülər sarayda himayə altına alınmışdı. Bununla da bu dövrdə incəsənət sahəsində də böyük irəliləyişlər əldə edilmişdir.
Şah İsmayılın Azərbaycan və Anadoluda çox sayda tərəfdarı vardı. Səfəvi dövründə bugünkü Türkiyənin şərq və cənub-şərq torpaqlarında türkmənlər yaşayırdılar. Şah İsmayıl türkmən olduğu üçün o torpaqlarda yaşayan insanlar üzərində güclü təsirə malik idi. Osmanlı dövləti tərəfindən təhlükə mənbəyi hesab edilən bu vəziyyət Yavuz Sultan Səlim və Şah İsmayıl Səfəvi arasında müharibəni qaçılmaz etdi. Bununla da bölgədə iki böyük türk dövləti – Osmanlı və Səfəvi arasındakı rəqabət başladı. 1514-cü il avqustun 23-də Maku yaxınlığındakı Çaldıran düzənliyində iki türk xaqanı qarşı-qarşı gəldi və müharibə başladı. Osmanlı ordusu top və tüfənglə müharibəyə girdi. Vəziyyətə çox dözə bilməyən Səfəvilər döyüşdə məğlub oldular və 1514-cü il sentyabrın 15-də Yavuz Sultan Səlim Təbrizi ələ keçirdi. Ancaq onun ordusu qısa müddətdən sonra şəhəri tərk etmək məcburiyyətində qaldı.
Çaldıran müharibəsindən sonra nüfuzu sarsılan Şah İsmayıl 1524-cü il mayın 23-də 38 yaşında Sərabda vəfat etdi. Gənc Şah İsmayılın 23 illik hakimiyyətinin ardından oğlu Şah Təhmasib 52 il (1524-1576) hökmranlıq etdi. Osmanlı İmperiyasının dağıdıcı hücumlarından əziyyət çəkən I Şah Təhmasib 1555-ci ildə paytaxtı Təbrizdən Qəzvinə köçürdü
